发布时间：2021-07-03所属分类：医学职称论文浏览：1次
摘 要： 七味白术散为历代医家治疗小儿腹泻之经方，功用为健脾益气，和胃生津，主治脾胃虚弱，津虚内热证。目前发现七味白术散具有十分广泛的药理作用，且许多药理作用在临床治疗上已取得了确切疗效，本文笔者总结七味白术散的现代药理作用，以及在消化系统疾病中临
七味白术散为历代医家治疗小儿腹泻之经方，功用为健脾益气，和胃生津，主治脾胃虚弱，津虚内热证。目前发现七味白术散具有十分广泛的药理作用，且许多药理作用在临床治疗上已取得了确切疗效，本文笔者总结七味白术散的现代药理作用，以及在消化系统疾病中临床应用的研究进展，以期对医药工作者的临床工作以及科研工作者的深入研究提供一定的借鉴意义。
1方剂简析
七味白术散原名白术散，首见于北宋·钱乙《小儿药证直诀》:“人参二钱五分，白茯苓五钱，白术(炒)五钱，藿香叶五钱，木香二钱，甘草一钱，葛根五钱(渴者加至一两)[1]。”原方主治“脾胃久虚，呕吐泄泻……烦渴燥，但欲饮水，乳食不进[1]”。因小儿吐泻及发热伤津的病机，必然导致脾阳受损，灼伤阴液。钱乙及历代医家主要用于治疗脾胃虚弱、津液内耗、吐泻频作、烦渴多饮等症。该方由人参、白术、茯苓、炙甘草、藿香、木香、葛根七味中药组成。全方补中有泻，寓泻于补，四君子汤具有健脾益气之功;木香味辛苦，下气宽中，健脾消食，中宽则上下皆通;藿香芳香化湿、和胃止呕;葛根入脾、胃、肺经，味甘辛，既可生津止渴、升阳止泻，又与白术、木香等燥湿相济，使脾胃升降复常。诸药合用，补而不滞，健脾益气，和胃生津。
2药理作用研究
2.1调节肠道菌落结构孙必强等[2]对肠道菌群失调腹泻小鼠进行灌胃，结果显示七味白术散组的肠球菌、肠杆菌、乳杆菌和双歧杆菌的菌量均有增加，说明七味白术散能增加有益菌数量，纠正肠道菌群失调。谭周进等[3]应用抗生素建立菌群失调小鼠腹泻模型，经超微七味白术散治疗后，治疗组细菌总数持续增加，乳酸菌和酵母菌数先增加，大肠杆菌数呈先增后减的趋势，真菌则持续减少，治疗后趋于稳定，可见七味白术散通过调节肠道菌群结构，使肠道菌群与肠道重新组成一个新的平衡系统。郭抗萧等[4]经DNA序列分析和同源性比较显示，肠道菌落由乳酸菌、屎肠球菌、梭状芽孢杆菌、黏液真杆菌、毛螺旋菌、腐生性葡萄球菌等组成，经抗生素造模后乳酸菌数量明显减少，屎肠球菌成为优势菌种，通过七味白术散给药后，治疗组中的乳酸菌数量均有所回升，且基因文库及多样性最接近正常组。有动物实验表明，经七味白术散治疗后，乳酸菌、肠球菌数量增加，变形杆菌数量减少，厚壁菌门/拟杆菌门的比值降至正常水平，同样提示七味白术散通过增殖有益菌、抑制有害菌来恢复肠道正常功能[5]。七味白术散中含有复杂的中药化学成分，对肠道微生物的调控作用复杂多样，体外抑菌试验表明，七味白术散复方对金黄色葡萄球菌产气杆菌和沙门菌等致病菌的抑菌作用明显，主要的抑菌组为人参和甘草，其中人参和甘草等对大肠杆菌、绿脓杆菌以及肠道酵母菌均有抑菌效果，而七味白术散复方对大肠杆菌、绿脓杆菌没有抑菌效果，对肠道酵母菌则有一定的促进作用[6-7]。
2.2调节肠道酶活性惠华英等[8]用抗生素制备腹泻小鼠模型，经七味白术散治疗后，自愈组肠道乳糖酶活性低于正常水平，仍有腹泻症状，而治疗组小鼠肠道前段、中段及后段黏膜乳糖酶活性恢复且高于正常组，说明七味白术散可以提高乳糖酶活性。有研究表明七味白术散治疗后，细菌乳糖酶基因多样性并没有得到恢复[9]。而另一研究发现，七味白术散组乳糖酶基因多样性恢复正常，肠道黏膜乳酸杆菌属和拟杆菌属的细菌丰度增加，产乳酶的溶杆菌属和真核生物等的细菌丰度增加，结果说明七味白术散有助于恢复肠道乳糖酶基因的多样性，调整肠道黏膜细菌丰度和结构[10]。此研究结果与前一研究[9]形成鲜明对比，故而七味白术散提高肠道黏膜乳糖酶活性与改变产乳糖酶的关键菌株数量及种类的相关性，有待进一步研究。龙承星等[11]对各组小鼠乳糖酶基因的1036bp片段进行SNP测序，发现七味白术散治疗后，小鼠乳糖酶基因13910位点没有发生碱基的变异，序列完全相同，结果说明小鼠乳糖酶基因多态性并不影响七味白术散的疗效，不除外有其他SNP位点存在的可能。郭艳芳[12]予七味白术散治疗4d后，发现七味组小鼠肠道内容物及黏膜乳糖酶活性显著升高，七味组中小鼠内容物和黏膜的mRNA表达量无明显差异，提示七味白术散在蛋白水平对肠道乳糖酶活性进行调控，在基因水平对肠道内小鼠和细菌乳糖酶mRNA总量的变化无影响。七味白术散除了调节乳糖酶活性，还可调节蔗糖酶活性，从而治疗腹泻。有研究发现七味白术散治疗3d后，小鼠肠道内容物、肠道黏膜前中后段蔗糖酶活性均显著高于正常组和模型组，结果说明七味白术散可促进腹泻小鼠肠道黏膜蔗糖酶活性恢复[13]。
2.3调节肠道微生物代谢刘嘉欣[14]通过实验研究发现，七味白术散治疗组的某些微生物功能基因发生显著改变，如编码6-磷酸果糖激酶、丙酮酸激酶等显著上调，提示糖酵解作用增强，使丙酮酸产量增加;编码丙酮酸甲酸裂解酶、磷酸转乙酰酶、乙酸激酶等显著上调，进一步提示无氧酵解产生的乙酸增加;在丙酸、丁酸等代谢通路中，相关基因既有上调，亦有下调，结果提示七味白术散可调节肠道微生物与碳水化合物代谢相关的基因，释放更多的能量，供给肠道微生物及黏膜上皮的代谢需要。亦有相关研究证实，七味白术散可降低大便中钠、葡萄糖含量，促进小肠对钠、葡萄糖的重吸收[15]。轮状病毒腹泻是由吸收减少和分泌亢进引起的[16]，因此，改善肠道吸收功能，提高钠、葡萄糖摄入量的治疗方法，对止泻有重要作用。
2.4保护肠道黏膜孙必强等[2]对腹泻小鼠予七味白术散干预，进行肠黏膜组织中紧密连接蛋白的荧光密度分析，结果发现，七味白术散使绒毛尖端、紧密连接破坏减轻，荧光密度明显增高，说明七味白术散能促进肠黏膜的修复。刘娅薇等[17]研究发现，七味白术散治疗组小鼠回肠黏膜厚度、各肠段黏膜淋巴细胞数均降低，说明七味白术散可修复肠黏膜形态结构，保护肠道黏膜。姜晓等[18]研究发现轮状病毒感染的主要形态学改变为绒毛变短、脱落，小肠黏膜结构不规则，淋巴细胞浸润，经七味白术散治疗后，乳鼠肠粪便中轮状病毒清除率明显上升，乳鼠小肠黏膜上皮细胞病变明显减轻，结果说明七味白术散能清除肠道病毒，保护肠黏膜免受病毒感染损伤，恢复肠黏膜屏障功能。
2.5减轻炎症反应刘娅薇等[17]证实七味白术散治疗组动物回肠黏膜水肿明显消除，各肠段黏膜淋巴细胞数明显恢复，说明七味白术散可减轻肠道炎症，明显改善腹泻。相关研究发现七味白术散可明显降低模型小鼠血清中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素(IL)-6、IL-8的含量，上调IL-4、IL-10和下调TNF-α的表达，提示七味白术散通过调节肠道菌群失调炎性因子的表达，抑制机体过度炎症反应，促进受损黏膜组织修复，减少肠道黏膜的免疫损伤，有效改善了肠道内的菌群失调，使肠道内微生态平衡恢复正常[19-20]。七味白术散不仅可以减轻肠道炎症，还可以减少肝组织炎症反应。有关实验表明七味白术散保护轮状病毒感染乳鼠肝组织的机制可能通过增加轮状病毒感染乳鼠肝组织IL-2、干扰素(IFN)-γmRNA的表达，降低IL-8、TNF-αmRNA表达，影响乳鼠血清IL-2、IL-8、TNF-α、IFN-γ含量，从而阻止炎性细胞浸润，降低乳鼠血清中谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)含量，减少肝组织损伤[21]。
2.6抗病毒七味白术散可促进抗病毒蛋白表达而发挥抗病毒作用。左胜男等[22]证实七味白术散可促进病毒感染乳鼠小肠黏膜中IFN-γ下游精氨酸加压素(AVP)蛋白的表达，阻断蛋白合成而降解病毒mRNA。另一实验研究指出七味白术散还能够激活IFN-γ信号传导通路JAK-STAT通路，提高p-JAK1、p-STAT1蛋白的表达，产生一系列信号级联反应，诱导细胞核内产生抗病毒蛋白双链RNA激活的蛋白激酶(PKR)、2’-5’寡聚腺苷酸合成酶(OAS)，提高翻译生成抗病毒蛋白的含量，从而发挥抑制病毒的作用[23]。Wu等[24]研究证实七味白术散组的CD4+T细胞明显升高，CD8+T细胞显著降低，并促进IL-2、IL-4、IL-10、IFN-γmRNA的表达，结果提示七味白术散通过调节T细胞及细胞因子而发挥抗病毒作用。
2.7提高免疫功能七味白术散可通过参与TLR3、JAK/STAT等信号通路，对细胞因子进行调控，发挥细胞、体液免疫的作用。动物实验表明七味白术散可能通过增强轮状病毒感染乳鼠机体IFN调节因子(IRF3、IRF7)蛋白表达，促进血清中IFN-α/β含量的增加，从而提高机体固有免疫应答[25]。孙必强等[26]研究结果提示七味白术散能有效提高小肠肠道sIgA含量和表达量，促进小肠黏膜免疫组织损伤的修复。另外，肖新云等[27]发现经七味白术散灌胃治疗后，七味白术散组的血小板数、红细胞平均体积以及白细胞数在数值上均有所增长，与正常组最接近，说明七味白术散能够促进血小板和白细胞生成，改善红细胞平均体积，对腹泻小鼠的免疫功能具有一定的调节作用。
2.8促进细胞生长七味白术散不仅抑制病毒增殖，同时促进细胞生长。有实验研究表明七味白术散在MA104细胞单层上抑制HRV核酸合成，减少病毒增殖与空斑形成，对培养细胞毒性低，促进感染细胞的新生[28]。
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3临床应用
3.1小儿轮状病毒性肠炎轮状病毒容易导致小儿严重腹泻，是5岁以下儿童腹泻相关死亡的主要原因，已成为重要的公共卫生问题，目前西医主要用口服补液或输液进行治疗[14，16]。该疾病属祖国医学“泄泻”范畴，病机主要为脾虚湿盛。谢丽等[29]将轮状病毒性肠炎患儿随机分为对照组和观察组各45例，病程1～3d，观察组在对照组治疗(对症支持治疗加蒙脱石散口服治疗)基础上联合七味白术散口服治疗，结果提示观察组的临床疗效有效率明显优于对照组，且治疗后双歧杆菌、乳酸杆菌数量显著高于对照组，大肠杆菌数量低于对照组。有临床研究[15]将155例轮状病毒性肠炎患儿随机分为2组，口服补液盐(ORS)组和七味白术散口服液(QWBZP)组，治疗3d后，QWBZP组痊愈例数明显多于ORS组，且止泻时间明显短于ORS组，2组患者粪便标本提示QWBZP组治疗可缩短轮状病毒从粪便中排出的时间。在该研究临床观察中另一个值得注意的是，与ORS相比，QWBZP口服液微甜，苦味较少，更容易被儿童接受。此外，QWBZP组患者的食欲、食物摄入量、活动能力和营养状况均有明显改善。在治疗过程中未出现任何不良反应。结果说明七味白术散口服液不仅缩短了腹泻和轮状病毒脱落的时间，而且改善了患者的营养和食欲状况。
3.2抗生素相关性腹泻抗生素相关性腹泻(antibiotics-associateddiarrhea，AAD)是应用抗生素后的常见问题，由于小儿的消化及免疫系统发育不完善，更容易发生AAD。现代医学对AAD的防治主要是合理使用抗生素、肠道微生态调节剂、机体免疫功能调节药物以及杀灭病菌治疗[30]。本病属于中医“泄泻”范畴，中医认为抗生素多属于苦寒类药物，滥用抗生素易致小儿脾伤腹泻。王原等[31]将AAD患者随机分配，对照组予口服枯草杆菌肠球菌二联活菌肠溶胶囊治疗，观察组在对照组的治疗上加七味白术散，结果提示观察组患者治疗后的总有效率(96.67%)明显高于对照组患者，治疗后的症状、负面情绪评分明显少于对照组患者，说明七味白术散可以有效提高AAD的治疗效果，改善患者的临床症状，减轻负面情绪。
3.3肠易激综合征本病是一种常见的持续或反复发作的功能性肠病，以腹部不适、腹痛以及排便习惯的改变为主要症状。中医病名属于“泄泻”“便秘”“腹痛”范畴，病机方面，脾胃虚弱是其发病的重要环节[32]。黄建东[33]将30例肠易激综合征患者随机分组，治疗组用七味白术散加味治疗，对照组用匹维溴胺片治疗，结果提示治疗组的有效率明显高于对照组，治疗组患者的腹痛、腹胀、腹泻等不适症状以及生活质量也均优于对照组。彭树灵等[34]将67例肠易激综合征患者随机分为观察组与对照组，观察组予七味白术散合痛泻要方治疗，对照组予匹维溴铵治疗，治疗2周后，观察组的腹泻评分及症状总评分显著低于对照组，治疗4，8周后，观察组的腹痛评分显著低于对照组，治疗8周后，观察组的总有效率显著高于对照组，2组不良反应发生率比较无显著性差异。
3.4小儿幽门螺杆菌感染性胃炎目前针对小儿幽门螺杆菌感染的根除治疗多以抗菌药物三联疗法为主，而小儿对药物不良反应耐受低，近年来导致治疗失败的抗生素耐药率很高，中医中药治疗为根除小儿幽门螺旋杆菌感染、减少不良反应提供了另一种可能。本病属中医“胃脘痛”范畴，多由外邪(幽门螺杆菌感染)损伤脾胃，致运化失司，升降失常。魏海英等[35]将72例幽门螺杆菌感染的儿童(5～12岁)随机分成2组，实验组予七味白术散随证加减，对照组采用胶体铋剂+克拉霉素+阿莫西林治疗，治疗1个月后，实验组治愈率为96%，对照组治愈率为87%，2组比较差异无统计学意义，但实验组患儿的食欲、精神状态明显好于对照组。
3.5小儿肠系膜淋巴结炎小儿肠系膜淋巴结炎是由呼吸道或消化道感染引起的疾病，临床表现一般以腹痛、发热及呕吐为主，本病属中医“腹痛”范畴，多因外感时邪，脾胃受损，痰湿、食积、气血相互搏结，导致肠腑壅滞。张小林等[36]将150例脾虚湿困型肠系膜淋巴结炎患儿随机分为中药组、西药组和中西医组各50例，中西医组给予口服七味白术散联合头孢克洛干混悬剂治疗，中药组和中西医组患儿治疗后总有效率、痊愈率均明显高于西药组，腹部肠系膜淋巴结横径和纵径均明显小于西药组;而中药组与中西医组患儿同时期各指标比较差异均无统计学意义;在治疗期间，各组患儿均未出现明显不良反应。
3.6肝硬化腹水本病属祖国医学“臌胀”范畴，病机为本虚标实，虚实交错，而虚主要在脾气虚弱，失其健运，水湿不得运化，停聚而成，因此治疗上以“补虚”为主，肝血旺盛，脾气充足，则血行、水行，以达到治疗肝硬化腹水的目的。熊哲锟等[37]将60例肝硬化腹水患者随机分为观察组和对照组，对照组予利尿剂治疗，观察组在对照组的基础上联合七味白术散治疗，结果显示观察组治疗总有效率明显高于对照组，差异具有统计学意义，结果说明七味白术散联合利尿剂治疗肝硬化腹水效果显著。此外，有研究发现七味白术散通过降低肝细胞溶解，减轻线粒体肿胀，缓解内质网扩张，从而减少肝组织损伤[21]，这为揭示七味白术散治疗肝硬化腹水的机制提供新的实验依据。
4展望
七味白术散是治疗脾虚泄泻的基本方，通过长期临床验证，该方临床疗效显著，主要用于各种原因导致的腹泻和多种胃肠道疾病的治疗，如轮状病毒性肠炎、抗生素相关性腹泻、肠易激综合征、幽门螺杆菌感染性胃炎、肠系膜淋巴结炎、肝硬化腹水等。临床实践表明，七味白术散在消化系统疾病中有止泻、解渴、改善食欲、改善营养及精神状态等作用，且其价格实惠、安全性高，后世医家秉着“异病同治”的治疗原则，在原方的基础上加减、联合中医外治疗法，配合其他方剂或西药使用，不断扩大七味白术散的临床运用范围，在功能性消化不良、小儿厌食症、小儿疳积、小儿急性腹泻、溃疡性结肠炎、迁延性腹泻、真菌性肠炎等疾病中也取得了令人满意的效果。现有越来越多的学者发现七味白术散在糖尿病及其并发症、肾病、免疫类疾病、皮肤病等疾病中亦有较好的临床疗效，但目前报道的基本是临床研究，其具体作用机制尚未明确，有待进一步探讨。
七味白术散组方配伍严谨，中药化学成分丰富，药理作用广泛，能直接或间接调节，大量实验研究表明七味白术散是多途径、多靶点进行调控，且各机制之间相互影响，相互作用，这亦是中医的“整体观”在微观世界的体现。从整体出发，调节脾胃功能和免疫功能，维持肠道菌群平衡是七味白术散的潜在优势，值得深入研究及应用。例如:七味白术散调整肠道菌群平衡及促进肠黏膜损伤修复，可作为一种理想的微生态调节剂;而这种抑制病毒增殖的同时且促进细胞生长的作用亦可作为一种理想的抗病毒药物[28]。目前有诸多科研工作者为服药方便、节省药材，创新治疗方剂，如超微50%量七味白术散汤药、超微25%量七味白术散+25%量酵母菌微生态制剂等，并且在中药饮片上做了大量实验研究，关于七味白术散超微药剂与传统汤剂的疗效仍存在诸多争议[4，6-7，27]。此外，有学者设想通过加入蔗糖改善中药制剂的口感，提高服药依从性[38]，但诸多实验研究证实七味白术散在临床用药时不加蔗糖更理想，关于最佳矫味剂，有待进一步实验研究。
近年来七味白术散治疗消化系统疾病的研究中已取得较大进展与突破，尤其在肠道微生态、细胞信号传导通路、免疫学、基因表达等层面上，所得结论显示七味白术散具有维持肠道微生态平衡、保护肠道黏膜、提高免疫功能、减轻炎症反应、抗病毒、促进细胞生长等作用。目前对于七味白术散的现代研究仍存在一些问题，首先，缺乏大量规范的临床研究，指标检测范围局限，对照组的设置问题，治疗方案的变量过多，比如在口服微生态制剂和肠道黏膜保护剂等辅助治疗上没有统一标准，这些无疑将影响其疗效评价，而中医药治疗需要辨证施治，中药方剂的加减也增加了研究难度。其次，七味白术散的疗效机制研究多局限于肠道以及免疫系统，对基因表达水平的机制研究仍不够深入，还需进一步完善，以期为其临床应用提供更多新的实验依据，探求更多的作用机制。
利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。——论文作者：黎舒婷1，税典奎2
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