发布时间：2021-07-03所属分类：医学职称论文浏览：1次
摘 要： 摘要：生物可降解聚乳酸(PLA)具有良好的物化性能以及生物相容性。然而，PLA也存在细胞黏附力低、降解率低、酸降解副产物多等缺点。本研究综述了近年来开发PLA复合材料的策略，并介绍了PLA复合材料在生物医学领域的应用。着重介绍了PLA基生物复合材料在药物传
摘要：生物可降解聚乳酸(PLA)具有良好的物化性能以及生物相容性。然而，PLA也存在细胞黏附力低、降解率低、酸降解副产物多等缺点。本研究综述了近年来开发PLA复合材料的策略，并介绍了PLA复合材料在生物医学领域的应用。着重介绍了PLA基生物复合材料在药物传输、组织工程以及生物植入方面的应用。从体内和体外生物相容性和生物降解性方面对PLA生物材料进行了评价，分析了PLA复合材料的力学性能和热学性能。此外，还讨论了PLA基生物复合材料面临的挑战和发展前景。
关键词：聚乳酸;组织工程;药物传输
聚乳酸(PLA)是一种线性脂肪族生物聚合物，具有优异的生物可降解性能，已被广泛应用于生物医学领域，如组织工程支架、骨钉、血管移植、药物传输等，而且正在不断扩展新的领域[1-5]。然而，PLA具有低细胞黏附性、低降解率等缺点，降解产生的酸性降解产物也会在体内引发炎症，阻碍了PLA在生物医疗领域的应用[6-8]。
本研究综述了近年来开发PLA复合材料的策略，介绍了PLA复合材料在生物医学领域的应用。着重介绍了PLA基生物复合材料在药物传输、组织工程以及生物植入方面的应用。从体内和体外生物相容性和生物降解性方面对PLA生物材料进行了评价，分析了PLA复合材料的力学性能和热学性能。此外，讨论了PLA基生物复合材料面临的挑战和发展前景。
1PLA复合材料的制备
开发PLA基复合材料能够拓宽PLA在生物医疗领域的应用。在PLA中掺入不同的纳米颗粒，可以调节PLA的物理和生物性能，从而提高PLA性能[9-10]。纳米填料可提供特殊的表面积，并在较低的添加量下有效改善PLA性能。填料含量越低，对基质生物相容性的影响越小[11-12]。
1.1PLA/纳米金属复合材料
添加金属纳米填料(金、银、铂等)，可以提高PLA复合材料的导热系数，从而加速PLA的降解。此外，将金属纳米粒子均匀地分散在PLA表面，可以改善PLA表面粗糙度，增强细胞黏附力[13]。Ma等[14]将亲水性赤铁矿纳米粒子(αFeNPs)用层层自主装方式覆盖在PLA支架上，表面形貌分析表明，αFeNPs在支架表面组装提高了材料的亲水性，增加了表面粗糙度，增加了表面刚度。支架与细胞之间构建了良好的生物活性界面，提高了支架的成骨能力。同时，细胞实验证实，这种生物活性界面为细胞黏附提供了场所，促进了干细胞的成骨分化。
1.2PLA/碳基复合材料
研究表明，碳基纳米材料(如碳纳米管(CNT)和石墨烯衍生物)可以有效地提高PLA的机械性能和稳定性[15-16]。Jia等[17]通过化学反应成功组装了CNTs和还原氧化石墨烯(RGO)，得到了CNT-d-RGO粒子，并用作改性剂加入PLA基体中。与纯PLA相比，PLA基复合材料不仅结晶度显著提高，而且半结晶时间也缩短。此外，与纯PLA相比，添加CNT-d-RGO/PEG的PLA复合材料的拉伸应力、应变和模量分别提高了29.4%、4.1%和56.1%。
1.3PLA/纤维素纳米晶复合材料
纤维素是一种纳米生物材料，可以从棉籽壳和玉米秸秆等植物中提取，且具有强度高、密度低等优点，有望制备100%可降解的PLA基复合材料[18]。然而，纤维素的热稳定性较差，且极度亲水，与PLA共混会发生分散不均匀的现象，导致PLA复合材料的力学性能显著下降[19]，为此，改善纤维素与PLA的相容性成为研究重点。Xu等[20]将PLA溶解在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，连续添加纤维素和离子液体1-丁基-3-甲基咪唑乙酸酯，首次实现了均匀纤维素/聚乳酸(C/PLA)复合膜的制备。用该方法制备的C/PLA复合膜具有良好的生物相容性、生物降解性和拉伸强度。C/PLA复合膜在土壤中埋置45d可完全降解，而纯纤维素和PLA膜在土壤中埋置90d降解率分别为81%和68%。C/PLA膜的拉伸强度比纯纤维素膜高52%，具有较高的断裂伸长率，是纯纤维素膜的2.5倍。
2PLA复合材料的应用
2.1药物传输
药物传输是指将药物和其他外源物质运送到生物体内的方法。理想的药物载体应该在特定的位置释放药物，防止药物在血液循环过程中分解[21]。为提高药物的治疗效果，完善剂量管理，研究人员正致力于开发更先进的缓释系统，以特定的速率将药物输送到靶点[22]。Wang等[23]开发了一种高孔隙率、吸附能力强的氨基改性聚乳酸(EPLA)纳米纤维微球，并成功地将阿仑磷酸盐负载在纳米纤维微球上。研究了吸附时间、溶液初始浓度、pH值等工艺控制参数对微球载药量的影响，并通过控制工艺参数使载药量达到503mg/g。体外释放研究表明，载阿仑磷酸盐的EPLA纳米纤维微球具有良好的缓释性能，阿仑磷酸钠持续释放约15d，没有任何明显的初始爆发。
将特异性靶向分子连接到载体表明是靶向药物传输的主要方法。Encinas-Basurto等[24]制备了一种通过表皮生长因子受体(EGFR)靶向上皮鳞癌细胞的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)纳米粒子(PLGA-NPs)。研究将一种抗癌天然化合物——异硫氰酸烯丙酯(AITC)负载在PLGA内。与游离AITC相比，负载在PLGA-NPs的AITC具有更好的抗癌性能，当EGFR抗体共价吸附在NPs表面时，其细胞毒性更为明显。Ma等[25]制备了一种以PLA和叶酸为涂层的新型二氧化硅基纳米载体，用于肿瘤靶向治疗。叶酸可以通过特异性靶向癌细胞，达到将药物精准送至肿瘤处的目的。PLA层则是防止药物过早释放，直到PLA降解为低pH值和低酶的反应。药物的释放会触发二氧化硅载体的分解，从而提高载体的清除率。
相关期刊推荐：《塑料工业》于1970年创刊，是国内发行最早的中央级塑料专业杂志。主要报道塑料原料、塑料改性及助剂、成型加工、模具与设备、仪器检测、合成工艺等新技术与新产品，介绍国内外塑料工业的最新发展动态及相关信息。
PLA缓释给药系统除了可以用于肿瘤治疗，还可以结合各类修复材料应用于其他领域。Samarehfekri等[26]通过静电纺丝将氟化钠(NaF)负载到PLA纳米支架上，使得NaF/PLA支架适用于牙科给药。研究了载于PLA纳米支架上的NaF的体外释药行为，结果表明，含0.5%PLA的NaF纳米粒子释放值在240min后约为84%，可用于牙科缓释给药。
2.2组织工程
支架是组织工程中非常重要的组成部分，由于应用于人体内部，所以对其生物相容性有很高的要求，PLA材料具有优良的生物相容性，可以通过修饰改性，适应于组织工程支架材料的各类需求[27]。Chen等[28]在氧化石墨烯(GO)表面原位合成羟基磷灰石(HA)纳米晶须，并将此HA@GO接入PLA基质中，形成PLA/HA@GO纳米复合材料。将PLA/HA@GO与MG-63细胞共培养，观察纳米复合材料对成骨细胞生长和增殖的影响。结果表明，在PLA/HA@GO上生长的片状足突细胞密度很高，且黏附紧密。证实了PLA/HA@GO纳米复合材料继承了HA优良的生物相容性和GO的高强度，表现出与成骨细胞高度相容并且具有较高的机械强度和韧性。
PLA复合材料还可用于骨植入物，Tcacencu等[29]采用了3D打印制备了一种磷灰石-硅灰石/聚乳酸(AW/PLA)复合材料，单独的AW结构、单独的PLA结构以及AW/PLA复合材料均具有生物相容性，然而，AW/PLA结构在体内新形成的骨数量最多，且在体外或体内研究中，AW/PLA结构均未显示出分层迹象，这是因为聚合物和陶瓷之间具有良好的初始结合、两种材料缓慢的吸收速率以及良好的骨结合性。AW/PLA复合材料与皮质骨和松质骨的性能相匹配，可用于生物活性骨植入物的制造。
PLA结合生物陶瓷也可应用于骨再生领域，Manoukia等[30]使用静电作用，将HA一层一层涂覆于间距稀疏的PLGA纳米纤维中，形成螺旋结构的复合微纳米支架。该支架可使Ca2+缓慢释放长达60d，释放动力学可达10~50μg。螺旋支架支持大鼠骨髓基质细胞(MSCs)的黏附、增殖和成骨分化，且在兔尺骨缺损模型中，早在3周时支架中心就会形成骨岛，说明该PLA/HA螺旋支架通过控制Ca2+的释放、体外成骨细胞的分化以及体内骨基质的形成，达到真正的骨再生。
生物相容性聚合物和药物传递支架推动了骨再生的发展。He等[31]制备了壳聚糖(CS)包覆聚三甲基碳酸酯(PTMC)/左旋聚乳酸(PLLA)/油酸修饰的羟基磷灰石(OAHA)/盐酸万古霉素(VH)微球支架(CS-PTMC/PLLA/OAHA/VH复合微球支架)。PLLA、OA-HA和VH的加入不仅减缓了支架的生物降解性，而且增强了支架的力学性能和表面性能。与松质骨相比，支架具有较高的压缩模量(100~1000MPa)。CS涂层可刺激成骨细胞在OA-HA掺入前的广泛黏附，从而促进OA-HA的可控释放。此外，OA-HA的释放可刺激成骨细胞增殖。
2.3生物植入
除以上介绍的药物传输以及组织工程以外，PLA还可用于生物植入，如骨钉、眼科植入等[32]。发生骨折后，常采用切开复位内固定治疗。然而，术后内固定设备(髓内钉、钢板和螺钉)相关的感染仍然是严重的并发症[33]。此外，在骨内钻孔安装器械可能导致继发性骨折、骨坏死并伴有术后感染。Yeon等[34]采用3D打印技术开发了PLA、HA和丝(PLA/HA/丝)复合骨夹固定装置。结果表明，PLA/HA/丝复合骨夹具有优异的力学性能和生物相容性。在动物实验中，PLA/HA/丝复合骨夹显示了股骨骨折部位骨段的良好排列，骨夹位置良好。Zou等[35]利用超声和酰胺化技术制备了具有微孔结构的壳聚糖(CS)/胶原(Col)/聚乳酸(PLA)/纳米羟基磷灰石(nHA)复合支架(PLA/Col/nHA/CS复合支架)。该复合支架具有相互连接的、层级结构的孔隙，孔径从60~150μm不等。PLA/Col/nHA/CS复合支架的微纳米形貌与天然细胞外基质相似。结果表明，PLA/Col/nHA/CS复合支架的矿化能力和力学性能显著提高。体外实验结果表明，PLA/Col/nHA/CS复合支架具有良好的生物相容性。因此，所制备的复合支架具有较好的骨组织工程应用前景。
角膜组织工程是通过各种类型的材料获得角膜组织基质，以替代受损组织。Filippova等[36]研究了PLA薄膜植入对角膜形态学的影响。研究对8只雌性巴克玛尼兔进行了动物眼前房PLA膜植入，总时间为21d。结果表明，将PLA膜植入眼前房不会引起炎症反应，也不会增加眼压，展现出了PLA薄膜作为角膜植入物的可能性。Ramachandran等[37]评估聚乳酸共乙醇酸(PLGA)50∶50膜替代人工羊膜的可能性。研究将直径2cm，厚度50µm的PLGA膜植入兔一只眼，用纤维蛋白胶和绷带隐形眼镜固定。对照组的动物也进行了同样的处理，但没有膜。所有动物均接受详细的大体和组织病理学观察，并对眼睛进行详细检查。结果表明微囊膜的应用对动物健康均无不良影响，到29d时，膜完全降解，这种膜没有引起任何显著的局部或全身毒性，结果表明，50∶50PLGA膜可应用于兔角膜。
3结论
发展PLA基复合材料是解决PLA局限性的主要方法，复合材料极大地扩展了PLA基材料的多样性和潜在应用[38]。然而，复合材料每个组分的热性能和力学性能可能变化很大，有可能削弱界面强度，导致复合材料在一段时间后产生涂层分层、种植体松动和骨整合不良等问题[39]。
传统的PLA基复合材料的制备方法在生产过程中也面临着许多挑战，3D打印需要平衡孔隙率与力学性能，提高再现性、降低成本[40]。传统静电纺丝制备的PLA支架力学性能以及热稳定性较差[41]。采用相分离工艺的支架通常有小孔，这些小孔太小，细胞无法穿透[42]。PLA基复合材料的制备技术值得进一步研究，可能为高性能生物材料的设计提供新的策略。——论文作者：赵建波
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