应用计算流体力学对动脉粥样硬化性心血管疾病的研究进展

发布时间：2019-10-28所属分类：医学职称论文浏览：1次

摘 要： 心血管疾病是全球范围内致寿命损失的主要原因[1]。根据《中国心血管病报告2017》的数据，我国心血管疾病现患病人数为2.9亿，心血管疾病死亡率仍居首位[2]。随着人口数量增长及老龄化，动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的死亡仍在增长，主要包括缺血性心脏病

　　心血管疾病是全球范围内致寿命损失的主要原因[1]。根据《中国心血管病报告2017》的数据，我国心血管疾病现患病人数为2.9亿，心血管疾病死亡率仍居首位[2]。随着人口数量增长及老龄化，动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的死亡仍在增长，主要包括缺血性心脏病及脑血管疾病，已成为全球公共卫生优先考虑的问题[3]。

　　动脉粥样硬化依赖于复杂的血流模式[4]。近年来随着计算流体力学(CFD)技术的发展，一些流体力学参数如，壁面剪应力[WSS] 、震荡剪切指数(OSI)、壁面压力(WP)等与斑块的形成、发展密切相关。

　　1 计算流体力学主要步骤

　　随着医学影像技术的发展，MRA、CTA、DSA等可清晰显示病变血管的位置及程度[5]。通过将上述影像资料导入逆向工程软件如MIMICS、Geomagic studio等构建三维结构的血管，此三维结构的生物图形主要是由多个大小不等的三角片网格组成，可有效还原病变血管的形态学特征。通过 MIMICS生成目标血管动脉中心线，然后通过编辑中心线可剪切获得目标血管的三维图形。通过将上述三维图像以STL 格式保存导入网格优化软件对其进行网格优化处理，生成大小近似、网格较密集的结构。3-matic软件是MIMICS软件优化网格的配套系统，通过将初始三维网格图形导入Mesh进行更加细密的优化，亦可进一步生成体网格结构便于计算流体力学软件ANSYS系统计算相关流体力学参数。优化后的网格需要进一步导入ANSYS系统，再次通过Mesh优化网格生成四面体。一般目标血管的四面体数从几万至几十万不等。由于计算精度的需要，四面体数越高，最后获得的流体力学数据越接近真实。而后通过ANSYS系统设置血管边界条件，如出口、入口、管壁厚度等[6]。一些血流的基本资料如，密度、粘度、速度等需要导入ANSYS系统[7]，最后通过ANSYS系统软件获得流体力学数据如，WSS、OSI、WP等。

　　2 生物力学指标与动脉粥样硬化进展的关联

　　力学因素对人类的心血管系统的生理病理过程的作用是最直接和最明显的。心脏泵出的血液对血管系统产生两种主要力量：与血管壁平行的血液流动的摩擦力，即壁面剪应力，以及拉伸血管壁的血压，即壁面压力。动脉粥样硬化斑块的进展受到作用于血管壁机械力(径向、周向和纵向力)或作用于血管内皮表面的剪应力的影响[4]。 2.1 壁面剪应力 在生物力学，应力(stress)被定义为单位表面积的作用力[8]。对于心血管研究领域，WSS是一种影响着动脉粥样硬化自然史的重要应力。WSS的大小受到腔的几何形状、血流速度和血浆粘度的影响，其单位为多种可互换的单位(例如1Pa=1N/m2 =10 dynes/cm2 )。静脉系统血流剪应力一般为(1~6)dynes/cm2 ，动脉系统一般为(10~70)dynes/cm2 。在体内，动脉低的WSS被定义为<1 Pa，而只有极低的幅度(如10-2 Pa)与动脉粥样硬化发展和血液凝固有关[8]。体内研究证明：抗动脉粥样硬化的平稳血流产生的剪应力大小高于10 dynes/cm2 ，促动脉粥样硬化的扰动血流产生的剪应力大小低于4 dynes/cm2 ，因此目前体外研究多采用12~15 dynes/cm2 的剪应力作为生理大小的剪应力，3~5 dynes/cm2 的剪应力作为病理大小的剪应力[9]。WSS 依赖于解剖位置，在远端血管或动脉侧分支中常观察到其最高值，其对预先存在的动脉几何形状敏感，在血管壁外曲部高，内曲部低。当血流速度恒定时，在动脉粥样硬化最狭窄处，WSS大大增高，由于局部管腔横断面狭窄血流即会变得加速。内皮剪应力随着年龄的增长而减少，伴随着随后的动脉粥样硬化斑块的进一步发展[11]。剪应力影响内皮细胞炎症反应，高剪应力有利于维持内皮屏障(抗凝、抗炎、抗氧化)的生理特性;相比之下，低剪应力引起内皮细胞死亡，降低了炎症细胞在内皮细胞表面滚动的速度，促进血小板和巨噬细胞粘附于动脉壁上，有利于动脉粥样硬化斑块的形成，这些机制主要针对MAPK和NFκB通路 [4,12,13]。以上效应很可能是由内皮细胞中特定的非编码RNA 及mRNA的表达调节而成[14,15]。最近一项基于OCT和计算流体力学的冠脉短期随访研究显示：在6个月的时间内，尽管给予降低胆固醇的治疗，低内皮剪应力仍与高风险表型的斑块进展密切相关[16]。此外，扰动的血流很可能与低的WSS 相关，扰动的血流被动脉分叉和血管曲率影响，在狭窄斑块的下游是典型的。在体内，WSS可通过计算流体力学模拟所估计。当血流为双向和轴向错流时，会产生震荡剪应力(OSS)。一个心动周期内，可以用来描述WSS向量方向性上变化的参数是震荡剪应指数(OSI)。OSI是一个介于(0，0.5)之间的无量纲数值，表示在整个心动周期内壁面剪应力方向的变化程度，其值越大就证明壁面剪应力方向变化越剧烈[17]。目前体外力学模型及临床研究均认为，流区低水平剪应力(<4 dynes/cm2 )促进粥样硬化的发生及斑块形成[18]，而某一范围(10~70 dynes/cm2 )的高水平剪应力则会对抗动脉粥样的发生[19,20]。

　　2.2 壁面压力 血液对血管壁面的垂直压力称壁面压力[21]。由血液流动在一个心动周期内不同时刻的血管壁面压力分布是有差异的，收缩期的血管壁面压力比舒张期的血管壁面压力具有更大的量值和变化幅度。在收缩早期(速度上升期), 血管壁面压力从近心端向远心端逐渐降低，从t= 0.1 s，降主动脉远心端的压力开始超过升主动脉近心端的压力。此后血管壁面压力从近心端向远心端逐渐增大;在舒张期后半段升、降主动脉血管壁面压力慢慢恢复到差不多一样。在升主动脉和降主动脉处的血管壁面压力内、外侧基本相同，而主动脉弓的血管壁面压力在整个收缩期过程中，外侧壁的压力明显地高于内侧壁的压力。在舒张期胸主动脉的血管壁面压力分布内、外侧壁没有明显的差别。低壁面压力区域为动脉粥样硬化斑块的好发部位。

　　3 应用计算流体力学对动脉粥样硬化性心血管疾病研究进展

　　除了年龄、高血压、吸烟、高脂血症等因素影响心血管疾病外，由于独特的局部流动模式和随后内皮剪应力的环境，病变血管处流体力学特征改变与动脉硬化斑块的形成密切相关。从而通过计算流体动力学进行详细评估局部内皮剪应力，而有望有效地治疗和最终预防动脉粥样硬化。

　　3.1 应用计算流体力对动脉分叉病变的研究 尽管整个动脉系统暴露于某些危险因素如，高血压、糖尿病、高血脂等，但斑块的形成具有几何倾向如，主动脉弓内曲、靠近动脉分叉处的点。尸检标本提示颈动脉分叉处是颈部血管病变部位的首选部位，该处会产生复杂的血流结构，包括流量分离与再循环，从而导致低WSS与OSI[22]。一项涉及50 名年轻人的研究发现，颈动脉分叉处的面积比与颈动脉球部迂曲的相互作用可有效预测颈动脉球部的WSS分布[22];而且体外实验证实低WSS与OSI对颈动脉分叉处最大内膜增厚区域及斑块形成的初始阶段具有密切联系[22]。另一项研究纳入228例无症状型颈动脉粥样硬化患者，随访1147.56± 224.84 d，通过MRA获取斑块的形态学特征，导入MIMICS软件及ANSYS系统计算流体力学参数发现局部血液湍流的出现促进动脉粥样硬化的形成，低WSS与斑块的形成存在密切联系[24]。在血管分叉处，血流形态发生变化，正常层流状态的血流速度抛物线发生偏移而产生低WSS的区域[25]。局部较快的血流、低WP、高WSS与斑块破裂相关。通过对冠状动脉左主干分叉分析发现，左主干-前降支迂曲是出现低WSS的有效预测因子，而左主干-回旋支迂曲、分叉角度、面积比无法有效预测WSS[26]。也有研究证实前降支-回旋支角度、低WSS与OSI之间存在联系[22]。在左主干斑块多发于外侧壁，位于分叉处的早期斑块与高WSS相关，一项比较合理的解释是在分叉区域积极有效的血管重塑是有限的，导致在疾病早期就已经出现管腔狭窄与WSS升高[27]。

　　3.2 应用计算流体力学对动脉硬化斑块的研究 一项研究纳入13位冠心病患者的31处斑块，将斑块分为四部分：斑块上游、帽部、肩部、斑块下游，分析斑块局部WSS及应变值，发现斑块上游、帽部、肩部的WSS处于较高水平而斑块下游的WSS明显较低，斑块的应变值也与WSS分布类似[28]。提示斑块下游与斑块其他位置相比较硬。WSS分布亦与冠脉斑块破裂相关，主要位于斑块肩部上游区域，破裂区域的WSS比平均WSS高约59%[29]。一项涉及55位稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、心肌梗死患者的横断面研究发现局部斑块应变值在这三类人群中的应变值点逐渐升高[30]。

　　3.3 应用计算流体力学对动脉瘤破裂风险的研究 动脉瘤形态学及局部流体力学改变已经被证实与动脉瘤破裂相关。一项研究纳入119例颅内动脉瘤患者(30例破裂，81例未破裂)，逆向生成三维图形，导入ANSYS系统分析动脉瘤的形态学参数及流体力学参数[31]。发现动脉瘤流体力学模型(61%)拥有复杂的血流模式;相反，多数未破裂的动脉瘤(75%)模型内呈现出单一的血流模式。动脉瘤破裂与 WSS、OSI密切相关，可作为独立性预测因子，其中动脉瘤内WSS每增加一个单位破裂风险增加2.08倍，OSI每增加一个单位动脉瘤破裂风险增加17.4倍。低WSS与高OSI可上调内皮细胞粘附因子表达，增加血管通透性，促进动脉粥样硬化及炎性细胞渗透。这些流体力学条件通过触发动脉粥样硬化及炎症途径使动脉瘤壁退化，最终破裂。

　　3.4 应用计算流体力学对大脑中动脉血管狭窄的研究 大脑中动脉是颅内血管狭窄及卒中的高发部位[32]。中动脉M1段具有平直不受其他弯曲、转折等几何因素的影响，且亦多发颅内动脉硬化及狭窄。大脑中动脉的血流动力学在狭窄段明显改变，与颅内动脉粥样硬化斑块形成和发展密切相关。沈雷等[32]的研究通过收集10例症状性单侧大脑中动脉 M1段局限性狭窄患者的DSA图像，测量M1段狭窄程度，通过逆向三维重构软件获取M1段三维图形，用Geomagic studio 除去主干分叉及凸起，导入ANSYS系统，计算获得狭窄处与远端血管的WSS、OSI等，发现狭窄段WSS明显高于远端正常段，狭窄段血流速度快于远端正常段，狭窄处OSI低于远端正常段。通过建立M1段流固耦合仿真模型发现血管内介入治疗前后M1段狭窄部流体力学数据明显改变，WSS较治疗前明显降低[34]。

　　相关期刊推荐：《中国心血管病研究》Chinese Journal of Cardiovascular Review(月刊)2003年创刊，是中央级全国性医学学术期刊。主要报道心血管病领域的科研成果和临床心血管病内、外科诊疗经验为主要内容，突出科学性、先进性、可读性和实用性。有投稿需求的作者，可以直接与期刊天空在线编辑联系。

　　4 小结

　　心血管流体力学正成为研究冠心病、脑卒中疾病发生与进展的主要方向，可使我们更加深入了解动脉粥样硬化斑块的形成与进展。WSS、WP、OSI等动脉局部血流动力学参数与心脑血管疾病存在密切联系。结合其他心脑血管疾病高危预测因子可有效预测及筛选高危人群，为预防心血管疾病不良事件的发生提供依据。