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间充质干细胞的临床应用研究进展

发布时间:2018-11-09 15:44所属分类:理工论文浏览:1

[摘要]间充质干细胞是中胚层来源的干细胞,具有向多种胚层组织细胞分化的潜能,参与组织修复,包括修复心

  [摘要]间充质干细胞是中胚层来源的干细胞,具有向多种胚层组织细胞分化的潜能,参与组织修复,包括修复心肌、胰、肾、肝、肺、支气管、血管、皮肤、骨等组织或器官的损伤。间充质干细胞的免疫调节及靶向性迁移特性,可以发挥治疗肿瘤的作用。但是,将间充质干细胞的治疗潜能大规模转化为临床应用,还需更多的研究。本文对间充质干细胞的临床应用研究进展进行了综述。

  [关键词]间充质干细胞,移植,组织修复,归巢

间充质干细胞

  间充质干细胞(MSC)是中胚层来源的干细胞,具有免疫调节、抗炎、营养作用及自我更新和增殖能力,在适宜的微环境里具有向血管、脂肪、神经、软骨、骨等多个胚层组织细胞分化的潜能[1]。与胚胎干细胞及其他组织特异性干细胞如血液干细胞、神经干细胞相比,MSC具有易获得、易培养、低免疫原性、能在宿主体内长期存活并可在微环境诱导下归巢到损伤部位并分化为特异的组织细胞,参与组织修复、易被外源基因转染并长期表达等优点[2],已作为理想的种子细胞广泛应用于组织工程、细胞移植、基因治疗及器官移植等领域,具有广阔的临床应用前景。

  1间充质干细胞在心肌修复中的应用

  MSC是细胞治疗心脏疾病最有潜力的供体,输注入体内的MSC在受体组织中具有相对较长的生存能力和较好的组织相容性。在心肌损伤的模型中,MSC输注可以修复损伤的动物心肌细胞。在小鼠的急性心肌梗死模型中,经静脉输注的MSC可以分化为心肌样细胞,梗死部位血管内皮生长因子(VEGF)基因的表达及血管密度增加,心肌细胞的凋亡减少,心肌梗死面积减少,心肌的收缩功能得到改善[3]。

  有研究发现,损伤的心肌可以产生NO进而上调基质细胞衍生因子-1(SDF-1)的含量,促进MSC归巢到缺血心肌部位进而改善心肌功能。输注入扩张性心肌病小鼠模型中的MSC可以表达心肌细胞的标志物,形成血管样结构,增加损伤心肌的毛细血管密度,并且阻止心肌的纤维化,提高心肌功能[4]。

  MSC还可以分泌细胞因子,如心血管生长因子、干细胞生长因子、胰岛素样细胞生长因子等发挥修复损伤心肌的作用。Strauer等[5]对慢性心肌梗死患者行输注MSC治疗,结果显示,患者心肌梗死面积减少30%,左心室射血分数和梗死区室壁运动速率分别增加15%和57%,梗死区域的最大摄氧率和葡萄糖摄取率分别提高了11%和15%,而未输注MSC的对照组未见明显变化。

  Li等[6]对冠状动脉慢性闭塞的15例高龄患者行经冠状动脉MSC移植术,随访2年期间,患者未发生心血管不良事件,冠脉CT检查提示,患者心梗面积减少,左心室射血分数改善。移植入体内的MSC可以归巢到损伤的心肌组织部位,并可根据微环境的不同分化表达肌球蛋白、肌动蛋白和肌钙蛋白等一系列心肌标志物[7]。MSC的最佳移植时间和移植路径还未确定。心肌损伤组织常涉及缺血、炎症、纤维化等病理状态进而影响MSC的功能,因此,需要明确最佳移植时间和移植方法预防MSC凋亡,并提高其对缺血心肌组织的治疗作用。

  MSC移植后的长期作用尚不明确,其安全性是一个关键且尚未解决的问题,需要更多研究、更充分的随访观察。

  2间充质干细胞在胰、肾、肝修复中的应用

  MSC可以诱导分化为胰岛素分泌细胞。有研究[8]将MSC和微血管内皮细胞混合注入胰岛内,发现MSC可以促进胰岛血管内皮的生成,并通过免疫调节功能修复损伤的胰腺组织。Bhansali等[9]选取21例口服降糖药物治疗效果不佳,胰岛素用量≥0.4U/(kg·d)的2型糖尿病患者,随机分为骨髓MSC移植组和对照组,结果显示MSC移植组患者胰岛素用量显著下降,胰岛素C肽水平显著提高。MSC的作用机制可能为:(1)MSC分泌的营养因子促进胰腺导管上皮内的胰腺干细胞分化为新的B细胞;(2)MSC直接分化为B细胞[10];(3)MSC分泌多种细胞因子和生长因子促进其周围细胞的生长,改善胰腺组织的微环境,改善胰岛素抵抗[11]。Togel等[12]对急性肾衰竭模型的小鼠行颈内动脉输注MSC,发现MSC可以改善肾功能。

  其机制是MSC的旁分泌作用,MSC可以降低IL-1b、TNF-α、IFN-γ等炎症细胞因子水平[13],上调IL-10、TGF-α等抗炎细胞因子水平。2015年一项最新有关MSC治疗慢性肾疾病的Meta分析提示,骨髓MSC可以抑制慢性肾疾病的进展[14]。MSC治疗急性肾衰竭的机制仍然存在争议。

  有研究[15]认为,MSC移植到受损肾可以分化为肾小管上皮细胞,进而矫正肾小管的结构和功能,分化为肾小球系膜细胞和血管内皮细胞,进而改善肾小球功能。Lee等[16]研究认为,MSC可以通过分泌保护性细胞因子而改善肾功能。体外实验研究[17]表明,MSC也可以分化为功能性肝细胞。Theise等[18]报道,大鼠行骨髓移植2~6个月后,其受体肝内有0.76%~2.20%的肝细胞来源于骨髓细胞。

  当肝严重受损时,MSC可以通过分化为肝卵圆细胞达到修复肝的目的。一些临床前期研究[19]表明,MSC移植入体内后可分化为肝样细胞,分泌抗纤维化营养因子减弱肝纤维化的进程。Mohamadnejad等[20]给予4例肝硬化肝功能失调的患者移植MSC治疗,随访12个月,4例患者的肝功能均显著改善。

  Salomone等[21]研究表明,输注脂肪来源的MSC后,肝损害模型中的炎症反应信号通路受到抑制,促进肝细胞再生。Peng等[22]研究发现,MSC显著改善53例肝衰竭患者的肝功能,改善其终末期肝病模型(MELD)评分。MSC可能通过以下机制发挥肝保护作用:(1)MSC向肝细胞方向转化,促进肝细胞再生;(2)MSC通过旁分泌机制及免疫调节功能促进肝细胞再生[23]。

  3间充质干细胞在神经系统修复中的应用

  大量研究已证明,静脉输注MSC可以明显改善脑损伤部位的局部血流,促进神经功能的改建和认知功能改善。在大鼠脑损伤模型建立6h后,静脉输注MSC可以明显促进脑损伤边缘区血管生成,进而改善脑损伤导致的认知功能和肢体功能障碍[24]。赵慧新等[25]认为,MSC可以改善患阿尔兹海默病大鼠的认知功能。Chopp等[26]将BrdU标记的MSC输注入大鼠脑缺血模型体内,数天至数周后MSC已经迁移至缺血侧脑皮质,并分化为神经元细胞和胶质细胞,神经功能得到改善。

  提示,MSC可以通过血脑屏障进入脑损伤灶修复损伤的脑组织,脑缺血梗死区具有诱导MSC向神经组织分化的微环境。这一研究为MSC移植治疗神经系统疾病提供了实验依据。此外,MSC还可治疗某些中枢神经系统的急性损伤和进行性退化性疾病,如脊髓损伤、休克、帕金森病、自身免疫性脑脊髓炎、多系统萎缩症[27]。

  MSC可能通过以下机制发挥神经保护作用:(1)产生多种促进神经行为功能恢复的营养因子,包括脑衍生神经营养因子、神经生长因子[28]和胰岛素样生长因子[29];(2)MSC归巢至损伤的脑组织,通过免疫调节作用减少神经细胞的凋亡,改善神经细胞的生存期。MSC对周围神经损伤亦有修复作用。Zhou等[30]运用骨髓MSC与神经膜细胞复合移植治疗大鼠10mm坐骨神经缺损,16周后发现其疗效与自体神经移植组疗效相当。

  4间充质干细胞在呼吸系统疾病中的应用

  MSC可在体外或体内诱导分化为肺组织细胞,包括支气管上皮细胞、肺泡上皮细胞和肺血管内皮细胞[31],骨髓MSC在肺损伤早期即可迁移入肺内,明显减轻肺纤维化的程度,改善肺组织换气功能。肺内输入MSC可以减轻博莱霉素导致的肺部炎症和胶原沉积,减轻肺纤维化[32]。输注MSC可以减轻急性肺损伤大鼠模型中肺部炎症,改善肺功能[33]。

  肺内注入MSC可以减轻哮喘动物的肺部气道炎症反应,改善气道高反应性及肺功能[34]。Chow等[35]研究发现,MSC通过Wnt/betacatenin信号通路改变肺血管重构,改善肺功能进而治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)。

  5间充质干细胞在四肢缺血性疾病中的应用

  研究证实,移植MSC可以诱导缺血区血管的发生、增加毛细血管的密度和血流量。MSC通过以下机制发挥生成血管的功能:(1)分化为血管平滑肌细胞和血管内皮细胞重塑血管;(2)释放多种生血管因子和干细胞趋化因子,包括血管内皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子等[36];(3)旁分泌作用于局部血管细胞,募集血液循环中的血管干细胞和(或)祖细胞。纯化的MSC应用于肢体缺血性疾病的患者仍处于临床试验阶段,有限的临床研究数据显示,自体骨髓MSC移植可显著改善80%患者腿部血管灌注,使患者免于截肢手术[37]。

  6间充质干细胞在皮肤修复中的应用

  MSC可以显著促进皮肤创伤的愈合,促进表皮细胞再生和血管发生[38],移植入创伤面的骨髓来源的MSC可以表达角质形成细胞特异性蛋白,促进皮肤再生。朱红燕等[39]研究发现,MSC经鼠尾静脉输注入放射性损伤小鼠后,发现小鼠皮肤愈合速度比对照组快4~6天。但促进MSC分化的微环境和细胞因子还未被阐明,确定诱导MSC分化的蛋白和细胞因子、不同患者所需要的MSC移植的数量及最佳移植时间等,需要进一步研究。

  7间充质干细胞在骨及软骨病中的应用

  MSC在特定的宿主环境中可分化为软骨细胞、成骨细胞、软骨基质为治疗骨及软骨病带来了希望。类风湿关节炎是T细胞介导的关节滑膜炎症,可导致关节畸形。MSC或MSC分化的软骨细胞可抑制T细胞刺激产生的Ⅱ型胶原的活性,并且可抑制促炎症因子IFN-γ和TNF-α的产生,增加IL-10和IL-4的产生。

  基于MSC的抗炎作用和免疫调节作用,其可在治疗类风湿关节炎中发挥修复软骨和骨损伤的作用,促进关节软骨修复和骨折愈合。骨关节炎可以累及大部分骨和软骨,导致进行性加重的炎症损伤。MSC的增殖、分化潜能、抗炎潜能使其成为治疗骨关节炎的新希望。Ⅰ/Ⅱ期临床试验研究表明,可利用MSC对骨关节炎进行细胞治疗。李新江等[40]研究显示,骨髓MSC及生物蛋白胶复合物可以修复兔膝关节软骨缺损。

  8间充质干细胞在肿瘤治疗中的应用

  MSC具有免疫调节、多向分化及特异性地迁移到损伤部位和肿瘤组织的特性,其靶向性在肿瘤治疗中的作用日益受到人们的重视。肿瘤通过旁分泌或自分泌方式产生一系列炎症趋化因子和细胞因子等诱导MSC的靶向迁移,其中以SDF-1/CXCR4轴最有特征性[41]。MSC可直接作用于肿瘤细胞,抑制肿瘤细胞生长,作为细胞载体传递表达多种抗肿瘤因子。Ayuzawa等[42]经尾静脉注射MDA231建立小鼠乳腺癌模型后,行脐MSC移植治疗,对照组以生理盐水治疗。

  结果显示,与对照组相比,MSC可以显著减缓MDA231细胞的生长速度。MSC移植有望成为抗肿瘤治疗的新策略。但MSC的免疫调节机制极其复杂,MSC可能减少肿瘤细胞在体内的凋亡,而MSC分泌的一些趋化因子也可增加肿瘤细胞的增殖和转移[43]。

  9小结

  MSC移植为许多疾病的治疗带来了希望,可以降低病死率,提高患者的生活质量。但是,将MSC的治疗潜能转换为实际临床应用还有很长的路要走。进行多中心大规模临床研究为明确MSC移植的安全性和有效性取得循证医学的证据显得尤为关键。还需要制定严格的质量控制标准和行业规范。不同疾病分化后的细胞在体内的作用机制等问题,尚需进一步研究。

  参考文献

  [1]LeeOK,KuoTK,ChenWM,etal.Isolationofmultipotentmesen-chymalstemcellsfromumbilicalcord[J].Blood,2004,103(5):1669-1675.

  [2]daSilvaMeirellesL,CaplanAI,NardiNB.Insearchoftheinvivoi-dentityofmesenchymalstemcells[J].StemCells,2008,26(9):2287-2299.

  [3]UccelliW,MorettaL,PistoiaV.Mesenchymalstemcellsinhealthanddisease[J].NatRevImmunol,2008,8(9):726-736.

  [4]SpringH,SchülerT,ArnoldB,etal.Chemokinesdirectendothelialprogenitorsintotumorneovessels[J].ProcNatlAcadSciUSA,2005,102(50):18111-18116.

  [5]StrauerBE,BrehmM,ZeusT,etal.Regenerationofhumaninfarctedheartmusclebyintracoronaryautologousbonemarrowcelltransplan-tationinchroniccoronaryarterydisease:TheIACTstudy[J].JAmCollCardiol,2005,46(9):1651-1658.

  [6]LiX,HuYD,ChenY,etal.Mechanismsofimprovementofleftven-tricularfunctionbyintracoronaryhumanumbilicalcord-derivedmes-enchymalstemcellinfusioninveryoldpatientswithcoronarychronictotalocclusion[J].CurrPharmDes,2015,21(26):3844-3850.

  [7]TomaC,PittengerMF,CahillKS,etal.Humanmesenchymalstemcellsdifferentiatetoacardiomyocytephenotypeintheadultmurineheart[J].Circulation,2002,105(1):93-98.

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