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细胞周期及信号通路与细胞衰老关系的研究进展

发布时间:2019-09-29所属分类:医学论文浏览:1

细胞衰老指细胞被阻滞于某一生长周期中,这种阻滞是不可逆转的,同时出现细胞形态、代谢、相关基因和表观遗传调控的改变[1],包括细胞周期抑制性调控蛋白表达升高,衰老相关-半乳糖苷酶活性增强以及衰老相关染色质聚集等[2]。细胞周期调控着细胞分化、增殖,

  细胞衰老指细胞被阻滞于某一生长周期中,这种阻滞是不可逆转的,同时出现细胞形态、代谢、相关基因和表观遗传调控的改变[1],包括细胞周期抑制性调控蛋白表达升高,衰老相关β-半乳糖苷酶活性增强以及衰老相关染色质聚集等[2]。细胞周期调控着细胞分化、增殖,同时也调控细胞功能下降及细胞衰老。在其正常运转中,细胞周期蛋白(cyclin)等调控分子在相关的分子信号通路中发挥着正性或负性作用,是生命活动的基础[3-4]。任何一个调节细胞正常周期运转机制被破坏都将导致细胞性衰老[5]。所以深入研究细胞周期如何调控衰老将为我们进行有效的药物干预、减缓衰老的进程提供更多的依据。

细胞周期及信号通路与细胞衰老关系的研究进展

  1细胞周期蛋白依赖激酶抑制蛋白(cyclindependentinhibitor,CDI)通过对细胞周期的调节来影响细胞的衰老速度

  根据分子构成的不同,通常CDI被划分为两大家族:其中一个为Ink4家族,是一类主要抑制细胞周期蛋白依赖激酶(cyclin-dependentkinase,CDK)中CDK4/CDK6激酶活性的蛋白,包括p15与p16等。另一个为KIP家族,p21、p27等都属于该家族,其由部分相似的分子组成,它们可使cyclin-CDK复合物的活性减低。

  细胞周期的正常运转、细胞分裂、增殖均依赖于调控系统有效的控制。细胞生长期调节的关键在于对G1-S与G2-M的交界处的调控。正常细胞周期中有2种Rb蛋白,即有生物活性的低磷酸化Rb蛋白和失活的高磷酸化Rb蛋白。研究发现,细胞停滞在G1期与Rb蛋白的低磷酸化密切相关,而高磷酸化的Rb蛋白的阻滞作用将大大减弱。磷酸化的pRb蛋白可使细胞从G1期进入S期,cyclinD-CDK复合物是Rb蛋白的磷酸激酶,主要调节pRb的磷酸化过程。研究发现,在G1期中,相对年轻的细胞中可检测到磷酸化的pRb蛋白,但在衰老的细胞中Rb蛋白则表现为低磷酸化,这也导致衰老细胞停滞在G1期。

  正常的细胞周期G1期中,Rb和E2F-DP1以二聚体的形式特异性结合。在G1中后期,Rb需在cyclinD-CDK结合物的参与下从二聚体脱离出来,这样分离后E2F就摆脱了Rb蛋白的抑制,启动靶基因转录,进而使细胞进入S期[6]。正常情况下,在G1期末存在一个负反馈机制,即Rb蛋白在cyclinD1合成和激活下被磷酸化,而Rb蛋白的磷酸化也将进一步关闭cyclinD1的表达。细胞如加速通过G1期则需要早期磷酸化Rb蛋白。研究人员发现cyclinE和CDK2同时于细胞周期G1期与S期相交处发挥着调节功能。当细胞脱离G1期进入S期时,cyclinE水平下降,随着S期的进行,cyclinA和CDK2结合成激酶,加快了细胞周期的运转。CDK2的活性如被抑制也可促进细胞进入S期。

  2p16介导的cyclinD-CDK4-pRb信号通路调控细胞周期及细胞衰老

  p16基因是调节细胞衰老的主要因子之一,在遗传调控中发挥着重要作用。p16是CDK4和CDK6的抑制物。细胞停滞在G1期与cyclinD-CDK复合物的失活有关,进一步研究发现这与p16和CDK4、CDK6结合后使cyclinD-CDK复合物无法合成密切相关[7]。

  p16和p21可同CDK竞争性结合,而CDK4被cyclin激活后对这种竞争性结合又起抑制作用。p16-CDK4、p21-CDK4结合物均丧失促进Rb磷酸化的作用,故p16、p21可阻滞细胞周期的正常运转,进而影响细胞的增殖等。细胞进一步老化,p16含量随之增多,CDK4活性进一步下降。在相对年轻的细胞中,p16有相对较低的表达。在衰老的细胞中,p16表达明显增多,这与Ras-Raf-MEK信号传导的下降、Et2蛋白的表达减低、Id1蛋白表达的减低及Etal聚集等因素有关[8]。

  3p19ARF/p53/p21途径介导的信号通路参与调控细胞周期及细胞衰老

  p21是衰老的标记蛋白。由p53活化转录所致的p21表达增加可明显导致细胞的衰老,p21是促使细胞衰老的重要信号分子之一。p21与CDK上的结合位点结合后与细胞核增殖因子(proliferatingcellnuclearantigen,PCNA)形成p21-cyclin-CDK-PCNA复合物,这种复合物形成后可阻滞CDK和PCNA与其他分子结合,从而使CDK、PCNA失去活性。PCNA和p21的结合可阻滞复合物的延展,复合物从模板上脱离下来后又抑制了依赖PCNA的DNA合成。p21在抑制细胞进入S期方面有双重作用[9]。p53的野生型可激活p21转录。p53的突变型则无此作用。p21和p53在由DNA损伤所致的细胞阻滞中起关键作用。p53主要的负调控蛋白为鼠双微因子(mousedoubleminute2,MDM2),MDM2往返于细胞核-细胞质的作用可被p19阻抑。研究发现,在MDM2和p19的异核体中,细胞核中有p19表达和少量的MDM2的表达,MDM2表达于胞质中但是其可短暂地进入核仁,p19阻止MDM2的核仁输出,所以被MDM2抑制的p53被p19恢复了转录[10],故p19拖扯MDM2并增加p53的表达,而表达增加的p53又可进一步诱导p21转录增加。正常情况下p53含量较低,但一旦遇到生长刺激等,p53表达即可迅速增多。细胞生长周期中,正常Rb途径中p21被p53诱导后可阻滞细胞于G1期的限制点处,但如果Rb途径缺失,细胞则绕过G1期限制点,这可引起由p53介导的凋亡。p21通过减低cyclin-CDK对Rb蛋白的磷酸化作用,使Rb磷酸化受阻,Rb不能和E2F组成复合物,进一步阻碍了E2F的转录,对细胞周期有负性调节作用,从而使细胞无法分化、增殖。p21是p53下游效应物,值得一提的是,p21是较p16更普遍的抑制剂,其可抑制多种蛋白酶的活性,即特异性抑制cyclinD1-CDK4/CDK6、cyclinE-CDK2、cyclinA-CDK2复合物形成,导致G1、G2期停滞[11]。p19ARF/p53/p21是调控细胞衰老的一个重要环节。

  4PTEN/P27途径介导的信号通路参与调控细胞周期及细胞衰老的过程

  近年来发现p27是CDKI家族中的重要成员之一[12]。p27与CD形成K复合物后,其功能明显减弱,进而使细胞的正常周期停滞,细胞增长繁殖能力减弱,是一种广谱的CDK抑制蛋白[13]。p27也对细胞生长周期起到负性调节的作用,其在细胞周期内表达水平及分布受多种机制调节。p27可抑制CE-CDK2复合物的活性,p27与p21及CD-CDK复合物结合可导致p27不能和CE-CDK2结合。细胞周期被p16诱导阻滞后,p27和CE-CDK2结合抑制了CE-CDK2D的活性,从而抑制细胞周期进程[14]。PTEN对细胞周期有负调控作用,可加速分化,阻滞增生。许多衰老细胞中PTEN被激活后AKT磷酸化作用减弱,p27表达上调,最终细胞被阻滞在G0/G1期。p27为转化生长因子-β(transforminggrowthfactor-β,TGF-β)的靶分子,其可明显减弱cyclinD-CDK的作用,包括cyclinD-CDK4等。过表达的p27将使细胞停滞于G1期[15]。

  研究显示p27/PTEN蛋白可调节鼠听觉祖细胞的分裂和增殖[16]。现发现在多种外源性刺激下,p27水平的升高及降低均导致细胞周期的变化。众所周知,缺少生长因子或细胞的密度过高均可导致细胞生长受阻,p27集聚则是造成细胞周期阻滞的主要原因。静止状态下p27通过TGF-β作用,使其不能与细胞结合点相结合,从而使p27自身含量增加,进而使细胞不能进入S期;当没有TGF-β作用下的细胞进入S期时,检测p27的表达明显较前减低,在G早期加入TGF-β抑制剂,p27活性同样下降。

  5与细胞周期及衰老相关的其他因素

  TGF-β调控细胞周期,影响细胞衰老的作用来自三个方面。TGF-β1阻断CDK4翻译,CDK4含量减少,同时发现在一些细胞中TGF-β也通过负性调节作用下调CDK4表达;TGF-β可通过对CDK2-cyclinE的抑制可逆地诱导靶细胞阻滞在G1期;TGF-β也可通过p15、p16和p27等抑制蛋白来影响细胞周期。Lovisa等[17]发现肾组织损伤后TGF-β过表达,通过p21的调节,使肾组织细胞阻滞在G2/M期,肾组织纤维化加速。

  年轻的细胞被神经酰胺这种脂类分子处理后,则可表现出衰老细胞特有的特征改变。神经酰胺酶可激活p21及其相关的磷酸化酶等,导致CDK2活性减低,Rb去磷酸化,这些都将使细胞的正常周期发生停滞,细胞阻滞于G1期,最终细胞发生衰老[18]。

  综上所述,细胞在衰老的过程中,有许多调控蛋白通过对细胞周期的调节,阻滞了正常的细胞增殖,加速了衰老的进程。如何能更合理的利用这些调控蛋白延缓正常细胞的衰老,同时加快肿瘤细胞的衰老,值得我们进一步思考和研究。

  相关期刊推荐:《中国细胞生物学学报》由中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所和中国细胞生物学学会共同主办。主要报道细胞生物学和细胞生物技术及其相关领域的国内外最新研究动态和中国/省市细胞生物学学会会讯。

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